SORT-LNP --精准递送肝外靶器官！ReCode宣布吸入式mRNA药物在1期临床中完成首批给药

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3月15日，聚焦下一代递送技术的基因药物公司ReCode Therapeutics宣布，在RCT1100的1期临床试验中，第一批健康志愿者已经给药。RCT1100是一种“first-in-class”的mRNA药物，用于治疗由DNAI1基因的致病突变引起的原发性纤毛运动障碍(PCD)。ReCode Therapeutics公司首席执行官Shehnaaz Suliman博士说：“RCT1100是利用我们新颖的选择性器官靶向(Selective Organ Targeting，SORT)脂质纳米粒子(LNP)递送平台开发的，启动这项RCT1100的临床研究代表了ReCode公司的一个重要里程碑，实现了基因药物肝外递送的承诺。我们的平台能够将RCT1100等基因药物精确地传递给受疾病影响的细胞，我们离在PCD患者中启动临床试验又近了一步。”ReCode Therapeutics首席科学官兼总裁David Lockhart博士表示：“PCD是一种对呼吸健康有严重影响的遗传疾病，严重影响生活质量，目前还没有批准的治疗方法。我们很高兴能够迈出这一步，开发出首创的精准基因药物，用于治疗PCD患者。这个项目是多年工作的结果，从DNAI1 mRNA的设计和优化开始，一直持续到药理学和毒理学研究，以支持在人体中给药。我们相信，这是对SORT LNP递送平台的验证，该平台将使我们能够将基因药物的给药潜力转化为临床结果，最终改变许多患有罕见遗传病患者的病程。”

关于原发性纤毛运动障碍(PCD)

PCD是一种罕见的单基因遗传异质性疾病，其特征为粘液纤毛清除障碍(MCC)、慢性呼吸道感染、支气管扩张和呼吸功能下降，发病率为1/40000-1/2200，目前尚无获准的治疗方法。据估计，北美和欧洲有超过8.7万人患有PCD。PCD是一种进行性疾病，PCD患者有很高的慢性呼吸道感染和支气管扩张的发病率，并经常发展为呼吸衰竭。

目前已有40多个基因突变导致PCD，基因组学和分子医学的迅速发展大大提高PCD的诊断水平，在已知的的PCD中约有70%的患者可以确定与遗传相关，不同的基因突变导致不同表型，其中DNAI1基因成为第1个被证实的PCD相关基因，DNAI1基因突变所致病例占2%～9%。

基因突变对纤毛结构的影响

关于RCT1100

RCT1100被设计为一种基于mRNA的疾病调节疗法，用于治疗由DNAI1的致病性突变引起的PCD。RCT1100采用ReCode专有的SORT LNP递送平台，使用优化的eFlow®喷雾器系统(PARI)将其雾化并作为气溶胶直接输送到气道。目的是通过mRNA的传递恢复靶细胞中DNAI1蛋白的产生，从而挽救纤毛功能。

2022年5月，支持RCT1100体外和体内作用机制的临床前结果在美国胸科学会（ATS) 2022年国际会议上公布。结果显示，SORT-LNP递送的RCT1100以吸入式气溶胶的形式成功直接输送到肺部，没有显著暴露于其他组织，并观察到相关靶细胞类型（包括纤毛细胞、棒状细胞和基底细胞）中人类DNAI1蛋白的表达。此外，LNP脂质清除迅速，这表明耐受性良好，可进行重复给药。

RCT1100的1期双盲、安慰剂对照、首次人体研究旨在评估通过雾化器吸入单剂量上升的RCT1100的安全性和耐受性。该研究正在新西兰进行，ReCode预计将招募约32名健康成年人，他们将接受单剂量的安慰剂或RCT1100。ReCode公司计划在2023年下半年向美国食品和药物管理局提交RCT1100在PCD患者中的一期试验的新药研究申请（IND），以及另一项用于治疗囊性纤维化的CFTR mRNA疗法的IND，囊性纤维化是一种遗传性危及生命的遗传疾病，影响全球约10万人。

关于ReCode Therapeutics

ReCode Therapeutics是一家基因药物公司，利用卓越的递送技术为下一代mRNA和基因疗法提供动力。ReCode的选择性器官靶向(SORT)脂质纳米颗粒(LNP)平台能够精确地传递到肝脏以外的靶器官和细胞，解决了当前mRNA药物的递送瓶颈。2022年，ReCode被评为业内最有前途的初创生物技术公司之一，其SORT LNP平台被《自然》杂志评为“2022年七大值得关注的技术”之一。

SORT-LNP的技术特色在于创造性地向LNP中引入了“第五要素”。传统的LNP大多包括4种组分：可电离的阳离子脂质、两亲性磷脂、聚乙二醇化脂质和胆固醇。而SORT-LNP则向LNP中引入了第5种脂质成分（SORT分子），形成其独特的脂质配方设计，使得该系统可特异性靶向肺、脾、肝脏，并实现相关细胞（包括上皮细胞、内皮细胞、B细胞、T细胞和肝细胞）的mRNA递送和基因编辑。相比传统的LNP技术SORT-LNP平台具有几个主要的优势：

• 能够实现
  高度选择性和器官靶向性
  ，并且可用于
  肝外组织
  的药物递送，这是一个区别于一般LNP技术的明显优势；

• 能够递送多种类型的基因药物，如mRNA、siRNA、DNA或是混合型药物等；

• 可通过多种方式进行给药，包括静脉注射、吸入、皮下注射等。

SORT-LNP技术平台 

ReCode公司目前也在中枢神经系统、肝脏、肿瘤领域实现多样化布局。其中，公司的两个核心产品管线主要是针对原发性纤毛运动障碍（PCD）和囊性纤维化（CF）开发mRNA疗法，预计2023年下半年提交IND。此外公司还表示，SORT-LNP还可以在调整后靶向脾脏，包括其中的T细胞和B细胞，这为体内原位 CAR-T疗法的可能性打开了大门。

研发管线

参考资料

1. 公司官网

2. https://www.businesswire.com/news/home/20230315005163/en/ReCode-Therapeutics-Announces-First-Participants-Dosed-in-a-Phase-1-Healthy-Volunteer-Clinical-Trial-of-Novel-Disease-Modifying-Genetic-Medicine-RCT1100-for-the-Treatment-of-Primary-Ciliary-Dyskinesia

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